С това признание и рекорда от 100 победи и само 5 загуби на ринга, той веднага привлича вниманието на мениджърите от професионалния бокс. Само че при завръщането от игрите Касиус се вълнува от друго. Той хвърля златния си олимпийски медал в река Охайо.

Бесен е, защото с негов приятел се опитват, но им е отказано да влезе в ресторант „само за бели”. Това го прави отявлен активист на движението за равни права на малцинствата, ръковедено от убития за тази своя дейност черен водач на Америка Мартин Лутър Кинг. През 1996 г., когато олимпиадата е в Атланта, а той запалва огъня на игрите, му предлагат нов златен меда,л но той отказва с достойнство.
През есента на 1960 г. Клей прави своя професионален дебют. На 29 октомври той печели първия си мач от 6 рунда срещу Тъни Хънсейкър. След  този старт той прави  19 мача без загуба, от които 15 печели с нокаут. Постепенно стига до първите претенденти за титлата. И по този начин стига до боя за шампионския пояс на планетата.

Най-много му се опъва българинът Алекс Митеф

Той го сваля няколко пъти, но не успява да изтръгне победата в епичния мач с Касиус в неговия роден град Луисвил. Покрай успехите си намира и своя треньор Анджело Дънди и се обръща към своя идол Шугър Рей Робинсън да му бъде мениждър, но онзи му отказва.  Така пътят към титлата на Сони Листън е отворен за Клей, а мачът им в Маями на 25 февруари 1964 г. се превръща в топсъбитие. За амбициозния младеж битката не е само срещу именития противник, но и против мафията, към която той принадлежи и тя плътно стои зад него. Според залозите нашият герой, който с мъка е успял да стигне до мача за титлата е аутсайдерът преди срещата. За да изравни баланса на силите, Касиус прибягва до психоатака. Публично нарича противника „голямата грозна мечка”. И заявява: „Ама той дори мирише като мечка. След като го бия, ще го даря на зоологическата градина”. Изобщо, Клей превръща навечерието на мача в цирк, което ще прави преди всяка следваща от многото битки на ринга в своята славна кариера. Той стига до кресчендо: „Някой ще умре на ринга довечера”, зарича се той на сутринта преди двубоя. А лекарите засичат пулса му – 120!
Работата на хитреца е свършена, защото в началото на мача изнервеният до краен предел шампион се нахвърля срещу претендента, което води до голяма загуба на енергия за човека на мафията. Усетил, че е сбъркал, Листън се бие по-добре във втория рунд, но в третия получава такъв удар от Клей, че коленете му се огъват, а под лявото му око шурва кръв. На шампиона не му остава друго, освен отново да се хвърли за нокаут. Но след тоталната доминация на претендента в шестия рунд, Листън не излиза за седмия. Клей е обявен за победител с технически нокаут. А Касиус се хвърля върху въжетата откъм местата на пресата и се провиква: „Изяжте си думите и прогнозите – аз съм най-великият. Разтресох света. Аз съм най-хубавото нещо, което е живяло на този свят”.
И наистина, на 22 Касиус Клей е най-младият боксьор, печелил световната шампионска титла по бокс в свръхтежка категория – рекорд, който ще подобри единствения, доближил се до нивото на ударите и славата му Майк Тайсън през 1986 г., когато на 20 взема пояса. Звярът обаче винаги ще остане вторият не само по време, но и заради факта, че никога не е бил олимпийски победител.